1368年朱元璋在应天（今南京市）称帝，建立明朝，同年灭元。在辽东都司，农业、手工业都得到很大发展。现在的辽阳地区，在当时是“岁有羡余，数千里阡陌相连，屯堡相望的富饶地方。当时，辽东都司的冶铁、制盐等手工业也很发达。辽东的三万卫与四川的龙州、顺天的遵化，是当时全国闻名的三大冶铁中心。明洪武元年（1368年），明军攻占大都（即北京），元朝灭亡。明太祖朱元璋为了消灭盘踞东北，负隅顽抗的故元残余势力，一方面派黄俦等人前往辽东，“诏谕辽阳诸处官民帅众归附”；另一方面派兵从山东渡海，向辽东进军，迫使故元辽阳行省平章刘益投降。于是洪武四年（1371年）明在辽东设置定辽卫都卫，洪武八年（1375年）明改定辽卫都卫为辽东都指挥使司，管辖辽东二十五卫，一百三十八所，二州，一盟。朱元璋为了向北推进，在“慎固边防，翼卫王室”的思想指导下，把自己的儿子分封在北方和东北，如封燕王于北平、封韩王于开原、封宁王于大宁（今赤峰宁城）、封辽王于广宁，其目的是“据名藩，控要害，以分制海内”。当时故元太尉纳哈出占据金山（即吉林省农安县）一带，与辽东高家奴、哈喇张、也速之等故元残余势力，“彼此相依，互为声援”，企图继续顽抗。明朝要统一东北，就必须消灭东北境内的“故元遗兵”。洪武二十年（1387年），朱元璋派冯胜、傅友德率领明军进攻金山，纳哈出兵败投降，其他“故元遗兵”也纷纷归降，蒙元在东北地区的残余势力被肃清。建州女真“卫所”是按照明朝政治制度设置的地方军事行政机构，它和内地有所不同的是除了军事职能外，还要管理地方行政事务，所谓“抚绥属部”，“看守地方”。“卫所”官员都是明朝中央政府直接委任的，采取“因其部族，……官其酋长为都督、都指挥、指挥、千百户，镇抚等职，给与印信，俾仍旧俗，各统其属”的政策。他们的官职是世袭的，父死子继、兄终弟及都必须得到明政府的批准。如果要求晋升官爵、更换敕书（委任状）、增加赏赐等，则要呈报明朝政府，不得擅自行动，否则要受到处罚。明朝授给奴儿干都司属下卫所的官印，不断有所发现，如有《毛怜卫指挥使司之印》、《木答里山卫指挥使司印》、《禾屯吉卫指挥使司印》、《囊哈儿卫指挥使司印》、《塔山左卫之印》，以上的“印信”，清楚表明了明朝在东北地区设置地方行政机构，进行管理**的历史物证。由于女真和明朝在政治、经济等方面的关系，比以往任何时期都要密切，来往更为频繁。因此，东北地区的水陆交通也随之发展起来了。明朝在蒙元设置驿站的基础上，大力扩建和新建驿站，延长或新辟驿站的线路，据《辽东志》记载，当时从辽东通往东北各地区共有六条交通干线，开原城是六条干线的起点。东到朝鲜，西达蒙古，东北抵达特林地区的满泾；西北通往满洲里以北，形成四通八达的驿站交通网。特别是对黑龙江、松花江一带，明廷为了保证辽东同奴儿干地区的交通运输，永乐十年（1412年）自松花江到黑龙江下游，就设了满泾等四十五站。永乐十八年（1420年）又在吉林的松花江畔建立了造船厂，担负“造船运粮”和运送军队的任务。正因为明朝积极发展东北地区的交通运输，增设驿站，建立船厂，更加强了女真和辽东及中原地区的联系。然而明朝中期以后国力衰退，无力再维持对北方边疆的统治，1435年（明宣德十年），奴儿干都司被撤销，但下属的卫所则继续存在。随着鞑靼和女真的兴起，明朝在东北地区的**控制区退缩到辽东地区。

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